Quand démarrer ou arrêter une assistance médicale à la procréation ?

 

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Paru dans : Assistance Médicale à la Procréation (MCED #47)

 

Les auteurs, Laetitia Jacquesson*, Philippe Touraine**, médecin de la reproduction et endocrinologue, se sont posés la question suivante :

Quand démarrer une assistance médicale à la procréation ?

Statistiquement, une femme âgée de 22 à 29 ans a environ 25 % de chances de concevoir un enfant par cycle. A 35 ans, la probabilité de grossesse n’est plus que de 15 %. A 40 ans, cette probabilité chute à 10%. Elle devient quasiment nulle à 43 ans.

Il est recommandé de consulter :

* Si vous avez moins de 35 ans : après 10 à 12 mois d’essais infructueux. (Attention si antécédents gynécologique comme : endométriose, Syndrome des OPK, problèmes endocriniens,…)

* Après 35 ans : après 6 mois d’essais, sans résultat.

Si vous avez le moindre doute, n’hésitez pas de vous-même à prendre rendez-vous auprès d’un gynécologue spécialiste en infertilité, en PMA.

Quelques conseils utiles afin de préparer son premier rdv PMA :

Faire une courbe de température sur plusieurs mois, afin de vérifier si votre ovulation est existante et de bonne qualité.

Faire une liste des symptômes éventuels que vous éprouvez (surtout si suspicion d’être atteinte d’endométriose par exemple)

Établir une liste de tous les médicaments déjà pris (Clomid, ..)

Apportez une copie de toutes les consultations et tests précédents,

Préparez vos questions à l’avance, pour aider à tirer le meilleur parti de votre temps avec le gynécologue spécialiste en infertilité.

 

Quand arrêter une assistance médicale à la procréation ?

Lorsque nous enchainons tentative sur tentative, et que nous accumulons  échec sur échec, nous nous posons cette question de la fin, quand vont prendre fin tous ces traitements, quand va prendre fin cette attente, quand vais-je sortir de cette situation, comment vais-je pouvoir arrêter de croire que la médecine procréative puisse me donner la chance d’avoir un enfant, comment vais-je arrêter l’AMP ? Quand arrêter et comment arrêter les tentatives d’AMP ? Car si être en parcours d’AMP est souvent long, angoissant, douloureux, en sortir l’est encore plus, car c’est le vide qui s’ouvre devant nous. Le vide de l’utérus, le vide des bras sans enfants, le vide de l’agenda sans rendez-vous médicaux, même lointains.

LE VIDE, le rien, l’absence de l’enfant, les espoirs et les rêves qui implosent, une béance au bord de laquelle on se trouve, un pied au dessus du vide, on se retourne pour regarder d’où l’on vient, puis lentement on se dit qu’il faut peut-être regarder devant, mais l’horizon est fermé, bouché, sombre…… Comment y survivre ?

Cette question vous pouvez la poser à votre médecin AMP, un vrai dialogue doit s’instaurer, sur ce sujet qui fait parti de la prise en charge. Chaque situation est particulière, selon les cas individuels, les résultats ou non résultats, notre âge, la gestion de l’après AMP sera différente. Plusieurs critères doivent être pris en compte. Cette question il faut réussir à l’affronter, la regarder en face, peut-être avec une aide extérieure, surement avec son conjoint aussi, avec d’autres personnes confrontées à la même situation.

Nous nous posons cette question, mais les médecins qui nous accompagnent sur les terres d’infertilité, se la pose aussi.

Voici plusieurs points de réflexions, que les auteurs mettent en avant afin de répondre à  la question : Quand commencer et arrêter une AMP ?

 

Dans les lois de bioéthique révisées en 2004, l’AMP s’entend des pratiques cliniques et biologiques permettant l’insémination artificielle et la conception in vitro, le transfert ainsi que toute technique d’effet équivalent permettant la procréation en dehors d’un processus naturel. Elle s’adresse à un couple hétérosexuel en âge de procréer marié ou pouvant faire preuve d’une vie commune supérieure à 2 ans. L’équipe pluridisciplinaire peut à tout moment différer ou refuser une prise en charge dans les limites fixées par la loi et le code de déontologie dans l’intérêt de l’enfant à naître. Les techniques ne cessent de progresser et le désir d’enfant prend des allures de droit à l’enfant.

Y a- t-il des limites à poser et quand devons-nous les poser ?

Voilà la difficile question à laquelle nous sommes confrontés si souvent dans notre pratique quotidienne. Nous pouvons nous poser la question selon différents axes :

  • Nos chances de succès.
  • Le coût pour la société.
  • Limites liées aux chances de succès des tentatives
  • Limites liées à la durée d’infécondité

On a coutume de définir l’infécondité comme étant l’incapacité à concevoir après une période d’exposition de 12 à 24 mois. L’équipe de Mol a évalué l’intérêt de notre prise en charge en comparaison avec la fécondité spontanée résiduelle des couples .

Ils ont randomisé 253 couples dans 26 centres différents chez qui la femme était âgée en moyenne de 33 ans avec une infertilité inexpliquée depuis 12 mois et avec un pronostic de conception à 30 à 40 % sur les 12 mois suivants. Ils bénéficiaient soit d’une stimulation ovarienne avec insémination intra utérine (IIU), soit d’une absence de traitement pour 6 mois. A 6 mois les premiers résultats retrouvaient des taux de grossesses évolutives équivalents dans les 2 groupes avec 29 % dans le groupe IIU et 27 % dans le groupe sans traitement. Ils ont suivi les couples sans grossesse après ces 6 premiers mois pendant encore 3 ans, avec un passage en FIV en cas d’échec de 6 IIU et un passage en IIU en cas d’échec des 6 mois d’attente. Ils obtenaient 73 % de taux de grossesse cumulatif dans le groupe d’une prise en charge rapide contre 75 % dans le groupe qu’ils ont fait patienter 6 mois. En l’absence d’anomalies après réalisation d’un bilan complet d’infécondité du couple, chez les femmes jeunes, il faut se méfier d’être trop pressé de traiter des gens qui restent fertiles.

Limites chez la femme :

Age maternel :

Trop jeune ?

L’équipe Haimov-Kochman et al rapporte le cas d’une patiente âgée de 16 ans qui présente un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) diagnostiqué à l’âge de 14 ans, mariée et en échec d’induction de l’ovulation pour laquelle ils acceptèrent de réaliser une tentative de fécondation in vitro (FIV) permettant l’obtention d’une grossesse et la naissance prématurée d’un garçon [3]. Ils discutent les arguments en faveur du traitement comme le contexte familial et culturel chez les musulmans, l’importance de la fertilité féminine en terme de reconnaissance sociale, la liberté de décision des adolescents sur leur corps et la facilité d’accès à l’AMP. Ils avancent comme argument s’y opposant, le fait de la prendre en charge : la liberté d’une adolescente à terminer son éducation, l’innocuité non établie des traitements de stimulation chez les adolescentes et les complications obstétricales plus fréquentes chez elles.

Trop âgée ?

Il est nécessaire de rappeler qu’en France la sécurité sociale ne prend en charge les diverses techniques d’AMP que jusqu’à la veille du 43ème anniversaire. Cette limite a été fixée devant les écarts de résultats, l’âge des patientes avançant. La fécondité spontanée diminue avec l’âge, l’équipe Khoshnood et al ont publié en 2008 l’impact de l’âge maternel sur la fécondité [4]. Dans les populations non exposées à la régulation des naissances (comme les Huttlérites américains) on retrouve un âge moyen des dernières grossesses proche de 40 ans. L’incidence de l’infertilité augmente elle aussi avec l’âge maternel. On retrouve environ 5 femmes infécondes pour 100 naissances vivantes entre 20 et 30 ans, 16 entre 30 et 34 ans, 30 entre 35 et 39 ans et 64 au-delà de 40 ans [5]. Les anomalies cytogénétiques augmentent aussi, avec des anomalies se retrouvant chez 1/500 naissances vivantes avant 30 ans, chez 1/ 80 à 35 ans, chez 1/ 60 à 40 ans et chez 1/20 à 45 ans [6]. Cette diminution de la fécondité conduit de nombreux couples à venir consulter en vue de l’obtention d’une grossesse. Or lorsque le facteur âge maternel est en cause dans l’infécondité du couple nos résultats sont médiocres. En effet, les résultats en FIV diminuent avec l’âge maternel. Aux USA où il n’y a pas de limitation d’âge concernant la prise en charge, les résultats sont éloquents. Ils obtiennent 45 % de naissances vivantes chez les femmes de moins de 35 ans et seulement 6,6 % de naissances au-delà de 42 ans avec des transferts de 1 à 5 embryons [7]. L’équipe de Gleicher quant à elle retrouve des taux de grossesses beaucoup plus optimistes avec jusqu’à 20 % de grossesse chez les femmes de plus de 40 ans et de 40 % chez celles de 43 ans mais, dans l’article, les taux de fausses couches et les naissances vivantes ne sont pas rapportés [8]. L’équipe conclut néanmoins qu’il serait injuste de ne pas permettre à ces femmes de bénéficier des techniques d’AMP juste sur le critère de l’âge arguant de leurs résultats.

Les résultats français sont même plus marquants avec 23,05 % de grossesses par transfert en FIV et 18,9 % de naissances (résultats FIVNAT 1998-2002) par transfert si la patiente est âgée de moins de 35 ans à seulement 9,8 % de grossesses par transfert entre 42 et 44 ans et 5,4 % de naissances vivantes et, au-delà de 45 ans, 4,27 % de grossesses par transfert et seulement 2,31 % de naissances vivantes [9]. On retrouve des données similaires chez Leridon avec seulement 23 % de naissances vivantes après 2 tentatives de FIV au-delà de 38 ans et 15 % au-delà de 42 ans comparé à 30 % si la FIV est pratiquée avant 34 ans. Il est alors conclu que sur 100 femmes cherchant à concevoir avant 30 ans, 91 auront un enfant sans AMP dans les 4 ans, 3 avec AMP et 6 resteront sans enfant. A partir de 35 ans, sur 100 femmes cherchant à concevoir, 82 en auront sans AMP dans les 3 ans, 4 grâce à l’AMP et 14 resteront sans enfant. Et au-delà de 40 ans, 57 auront un enfant dans les 2 ans, 7 avec l’AMP et 36 resteront sans enfants [10]. L’équipe de Broekmans a publié en 2007 les résultats en taux cumulatifs de grossesses en FIV chez leurs patientes âgées de 41 à 43 ans avec une bonne réserve ovarienne [11]. C’est une étude rétrospective portant sur 89 femmes ayant une infertilité tubaire et/ou masculine avec prise en charge pendant 18 mois avec un cumul de 3 tentatives. Vingt-trois d’entre elles n’ont pas démarré le traitement, parmi lesquelles 4 ont été enceintes spontanément. Ainsi, 66 femmes ont bénéficié de 107 FIV, 18 ICSI et 11 transferts d’embryons congelés. 21 % n’ont pas eu 3 tentatives pour échec de réponse et ont été exclues de leur analyse. Comme aucun des transferts d’embryons congelés n’a donné de grossesse, pour avoir une analyse homogène, ils les ont aussi exclus de l’étude. Ils ont analysé 125 cycles, ont observé un taux de grossesse clinique de 14,4 % cycle mais avec seulement 8 % de naissances vivantes/cycle compte tenu de nombreuses fausses couches (44,4 % de toutes les grossesses).

En insémination intra-utérine, les données sont similaires. On observe une diminution du nombre de grossesse chez les femmes de plus de 40 ans. Corsan et al ont analysé rétrospectivement les résultats de leur pratique en IIU chez les femmes de plus de 40 ans sur une durée de 3 ans. 469 cycles ont été réalisés chez 168 patientes âgées de 40 à 47 ans [12]. Ils obtiennent un taux de 7,95 % de grossesse/ IIU avec dans le même temps 5,97 % de grossesse/cycle où il n’y a pas eu déclenchement et insémination. Les taux de fausses couches sont là aussi, élevés à 34,4 %. Le taux de naissance vivante/cycle est de 5,22 % contre 14,9 % dans leur groupe âgé de moins de 40 ans. Il est à noter qu’ils n’ont eu aucune naissance vivante au-delà de 43 ans. Harris et al retrouvent eux aussi des taux aux alentours de 2 %/ cycle d’IIU chez leurs patientes de plus de 40 ans. [13] La sécurité sociale française limite le remboursement des différentes techniques d’AMP à la veille du 43ème anniversaire. Néanmoins les couples doivent être informés qu’au-delà de 40 ans nos résultats en AMP ne sont pas bons. Il est de même indispensable de faire de l’information chez nos jeunes patientes sur les risques qu’elles courent à reporter l’âge de leur première maternité.

Limites liées à la réserve ovarienne : trop pauvre ?

La réserve ovarienne reflète le pool résiduel de follicules capables de rentrer en croissance sous l’impulsion de la FSH endogène ou de nos traitements. Les paramètres de son évaluation se multiplient. Ils nous orientent pour la prise en charge de nos patientes. La concentration plasmatique de FSH en début de phase folliculaire est l’un de nos plus anciens marqueurs de la réserve ovarienne. De nombreuses études ont montré la diminution des taux de réussite en FIV lorsqu’elle était élevée à J3 [14, 15]. L’AMH fait partie de la famille des TGF béta, elle est fabriquée par les cellules de la granulosa dans les follicules primaires et antraux. Sa valeur est très bien corrélée au compte des follicules antraux réalisé en début de phase folliculaire. Elle semble même supérieure à la FSH en début de phase folliculaire en prédiction de la réponse à la stimulation, au nombre d’ovocytes recueillis et au taux de grossesse. La Marca et al. ont récemment fait une revue de la littérature sur le caractère prédictif de l’AMH en AMP [16]. En ce qui concerne l’évaluation du risque de mauvaise réponse en FIV, l’AMH s’avère un très bon marqueur. Mais en ce qui concerne l’évaluation des chances de grossesse, La Marca rapporte une étude portant sur 340 patientes en rétrospectif qui constate une diminution des taux de grossesse si le taux d’AMH est inférieur à 1,09 ng/ml comparé au groupe où l’AMH est supérieure à cette valeur. Mais ce groupe obtient néanmoins des taux de grossesse proches de 15 % ce qui constitue un résultat loin d’être négligeable. Par ailleurs, dans la plupart des études, les patientes avec une AMH basse sont celles qui sont les plus âgées. Les concentrations d’AMH, le compte de follicules antraux, les concentrations d’inhibine B et de FSH sont de bons marqueurs de la réponse ovarienne à nos stimulations, mais ne permettent en aucun cas d’exclure des patientes de nos prises en charge.

Le poids : trop grosse ?

De nombreuses études ont montré que l’obésité impacte de manière négative les résultats en FIV. En effet les taux d’implantation baissent, le risque d’annulation du cycle et le nombre de fausses couches augmentent avec l’index de masse corporel (IMC) [17-19]. En cas de réussite, les grossesses chez les femmes obèses sont plus compliquées que chez les femmes de poids normal. Les études sont en faveur d’une augmentation du risque de malformations fœtales avec une augmentation du risque d’anomalie de fermeture du tube neural, de malformation cardiaque et un sur risque de fentes orofaciales et de macrosomie indépendamment de l’apparition d’un diabète gestationnel [20]. Il existe aussi des complications maternelles. Le risque d’HTA et de pré-éclampsie est multiplié par 2 ou 3 en cas d’obésité [21]. Le risque de diabète gestationnel est multiplié par 3,6 en cas d’obésité [22]. Le risque d’accident thromboembolique est lui aussi augmenté en cas d’obésité par aggravation de la stase veineuse, de la viscosité sanguine et l’existence d’un état pro-inflammatoire [23]. L’accouchement est aussi plus à risque chez ces patientes avec plus d’extraction instrumentale et plus de césarienne.

Limites chez l’homme :

Age paternel : trop vieux ?

Il n’y a pas à ce jour de limite d’âge chez l’homme dans la prise en charge de l’infertilité d’un couple mais il est à noter que les Cecos ne prennent pas de donneurs âgés de plus de 45 ans. Récemment sont parues des études montrant que l’âge paternel avait aussi un impact sur la fertilité du couple. En effet, l’étude française portant sur 1938 hommes dont la femme présentait une infertilité définitive tubaire a constaté que le risque de ne pas concevoir après une FIV augmentait avec l’âge du père [24]. Le risque était évalué à 2 quand les hommes étaient âgés de plus de 40 ans. A noter que lorsque l’homme et la femme étaient âgés de plus de 40 ans ce risque augmentait à 5,74. Néanmoins une récente étude rétrospective sur plus de 2000 IIU, de 1200 FIV, et plus de 1400 FIV en don d’ovocyte n’a pas trouvé d’effet de l’âge paternel sur les taux d’implantation [25]. L’équipe d’Aboulghar n’a pas non plus trouvé de différence entre les résultats des tentatives d’ICSI chez les hommes âgés de plus de 50 ans par rapport aux plus jeunes [26].

Limitées par la qualité spermatique : trop pauvre ?

Une étude récente publiée par l’équipe de Cochin a analysé les résultats de leur prise en charge chez 63 hommes porteur d’une microdélétion du chromosome Y. 42 ICSI ont été réalisées chez 23 couples dont le conjoint était porteur d’une microdélétion de AZFc soit sur sperme éjaculé soit avec une biopsie testiculaire permettant la naissance de 14 enfants [27]. L’équipe de Choi a, quant à elle, comparé les résultats histologiques des biopsies testiculaires et aucun spermatozoïde n’a été retrouvé en cas de mutations touchant les domaines AZFb et AZFa [28]. Les conclusions de ces différents travaux sont qu’il est tout à fait envisageable de proposer une ICSI même avec biopsie testiculaire chez les hommes porteurs d’une mutation AZFc mais qu’en cas de mutation d’AZF a ou b il vaut mieux orienter le couple vers le don de sperme.

Limites liées au rang de tentatives : trop ?

En France, l’Assurance-Maladie ne rembourse que 4 tentatives de stimulation avec ponction et transfert embryonnaire pour l’obtention d’une naissance. L’équipe de Penzias a très récemment publié ses résultats en taux cumulatifs de grossesses après 6 tentatives de FIV [29]. Ils ont repris leurs résultats chez 6124 femmes bénéficiant de 14248 cycles de FIV entre 2000 et 2005 dans leur centre à Boston. L’âge moyen est de 35,8 ans et ils ont 43,4 % de femmes de moins de 35 ans et 20,9 % de femmes de plus de 40 ans. Ils observent des taux de grossesses autour de 30 % à chaque tentative entre la 1ère et la 3ème tentative avec des taux de naissances vivantes autour de 20 %. Par contre, les taux chutent avec un taux de grossesses à 27,4 % à la 5ème tentative, de 21 % à la 6ème et un taux de naissance vivantes à 17,3 % à la 5ème et de seulement 13 % à la 6ème. Ils ont fait un calcul optimiste ou pessimiste pour prendre en compte leurs perdues de vue (avec un taux de réussite équivalent à la population qui a continué sa prise en charge ou non). Cela leur permet de rendre un taux cumulatif de grossesses sur 6 cycles de 72 % toutes patientes confondues ou de 51 % dans la version pessimiste. La probabilité de naissance vivante est de 63 % au bout de 4 tentatives à moins de 35 ans et de 65 % après les tentatives 5 et 6, et chez les femmes de plus de 40 ans une probabilité de naissance vivante de 21 % après les 4 premières tentatives et de 23 % après la 5 et la 6. Le maximum de chance d’obtention d’une naissance se situe lors des 4 premières tentatives, les tentatives suivantes ont des résultats non nuls, mais il convient alors de discuter le coût que représente ces tentatives supplémentaires et si ce coût doit ou non être supporté par la collectivité.

Limites liées au coût :

Les tentatives sont, en France, prises en charge à 100 % dans les centres publics. Le coût est donc assumé par la société, incluant les traitements de stimulation, le monitorage échographique, les actes biologiques mais aussi le surcoût lié aux arrêts de travail, à la prise en charge des grossesses multiples, les complications obstétricales. Une très récente étude américaine publiée par Griffiths et al. a analysé le coût d’une naissance en fonction de l’âge de la femme et en fonction du rang de la tentative [30]. Ils observent une hausse vertigineuse du coût lors de la 1ère tentative en fonction de l’âge des femmes : si la femme a moins de 34 ans, le coût est de 16 028 dollars pour une FIV, et il est de 73401 dollars si la patiente était âgée de plus de 42 ans. Le coût d’une naissance étant chiffrée à plus de 242 484 dollars/ naissance pour les femmes de plus de 42 ans enceintes après la 2ème tentative versus 171 651 dollars s’il s’agit d’une 1ère FIV et près de 5 fois moins cher si la femme a moins de 34 ans (51000 dollars à la 1ère et 57881 à la 3ème). Cela pose très clairement la question de nos choix et des limites de nos prises en charge.

Conclusion :

Chaque jour nous sommes confrontés à des couples dont la demande est : « nous voulons un enfant maintenant » et malgré un guide de bonnes pratiques qui encadre largement notre pratique clinique nous devons chaque jour nous poser en arbitre du « quand arrêter et quand démarrer une prise en charge en AMP ? ». Cette tâche est difficile et par définition arbitraire. Il nous faut trouver le juste équilibre entre laisser du temps pour la fertilité spontanée et ne pas perdre de temps pour ne pas perdre de chances. Il nous faut être convaincant pour ne pas traiter par excès des couples fertiles malgré leur exigence « du tout maintenant » dans la réalisation de leur désir de parentalité. Il nous faut aussi être humbles et reconnaître nos limites pour ne pas s’acharner chez des couples dont nos techniques ne permettent plus objectivement de répondre à leur désir d’enfant. Le cadre multidisciplinaire de notre travail nous permet d’éviter l’écueil de la discrimination mais cela reste un exercice d’équilibriste entre notre technique où nous pouvons faire les choses et notre éthique où nous ne devons peut être pas les faire…

Auteurs :

Laetitia Jacquesson*, Philippe Touraine** *Centre de Médecine de la Reproduction, 17 rue de la pompe, 75116 Paris Tél 01 45 03 15 06 Fax : 01 45 04 01 74 ** Service d’Endocrinologie et Médecine de la Reproduction Equipe du Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Equipe du Centre de Référence des Maladies Rares Gynécologiques Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, 47-83 Bd de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13

 

Des réactions à ces réflexions ? QUAND est on légitime pour  démarrer l’AMP, et surtout quand l’arrêter ?  QUI est légitime à poser ces limites ? Les professionnels ? Le législateur? Le couple? Un membre du couple ?

Quelles sont vos expériences à ce sujet, comment avez-vous fait, comment faites vous pour l’après-AMP  ?

 

Bilans actualisés de l’Infertilité

Bilans actualisés de l’Infertilité

(2011)

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Mahrianne, membre  BAMP nous a proposé un article  complet quant aux examens à réalisés en AMP,  des conseils pratiques, des explications quant aux examens et  leurs importances.

Je vous propose en complément, un article suite à une intervention de :

Ph. Merviel, E. Lourdel, R. Cabry, M. Brzakowski, V. Boulard, F. Brasseur, A. Devaux, H. Copin, Centre d’AMP, Pôle Femme-Mère-Enfant, CHU Amiens

lors des journées JTA datant de 2011, sur ce même sujet.

Il est intéressant de voir l’avis médical,  sachant que nous ne sommes pas égaux sur les examens réalisés dans le parcours AMP, et qu’une liste d’examens, propre à tous les centres devraient être établie, afin d’éviter des erreurs et surtout de perdre notre temps si précieux ….. mais cela pourrait être une question de coût envers la société ?

  • Le bilan de base d’une infertilité comprend
  1. le dosage de la FSH, de l’œstradiol, de la LH et de la prolactine
  2. une hystérosalpingographie
  3. un test de migration-survie des spermatozoïdes
  4. un test post-coïtal de Hühner
  • Le bilan secondaire d’une infertilité comprend
  1. une hystéroscopie
  2. un test de migration-survie des spermatozoïdes
  3. une hystérosalpingographie
  4. un caryotype des deux membres du couple

Résumé :

Le bilan initial d’une infertilité (2 ans de rapports sexuels réguliers sans contraception) peut être pratiqué après 6 mois à 2 ans d’essai et doit comprendre cinq examens : le bilan hormonal féminin (FSH, œstradiol, LH et prolactine), l’hystérosalpingographie, l’échographie pelvienne (avec compte des follicules antraux), le spermogramme-spermocytogramme et spermoculture et le test post-coïtal de Hühner.

Ces examens permettent déjà d’avoir le plus souvent une orientation diagnostique et thérapeutique. Ce n’est que secondairement que seront pratiqués des examens plus spécifiques (AMH chez la femme, test de migration-survie des spermatozoïdes chez l’homme, par exemple). Il faut insister sur le fait qu’aucun traitement ne doit être prescrit sans la réalisation du bilan de base au minimum.

  Introduction :

L’infertilité est l’absence de grossesse après deux ans de rapports sexuels réguliers, sans contraception. On distingue l’infertilité primaire lorsqu’il n’y a jamais eu de conception antérieure, par rapport à l’infertilité secondaire lorsqu’il y a déjà eu grossesse antérieurement, même non évolutive (fausse-couche spontanée ou FCS, grossesse extra-utérine ou GEU). On estime qu’en France 16% des couples consultent au moins une fois pour infertilité (60.000 par an) et qu’un peu plus de 40% entament effectivement un traitement.

L’ancienneté de l’infertilité doit être précisée d’emblée, car elle constitue un facteur pronostique important :

  • En effet dans l’espèce humaine, en l’absence de toute anomalie, les chances de grossesse par cycle (fécondabilité) sont à 25 ans (pour la femme) de 24%, à 35 ans de 12% et à 42 ans de 6% (avec à ces deux derniers âges 30 et 50% de FCS au décours).
  • A 25 ans, si une femme a des rapports sexuels réguliers en l’absence de toute anomalie, ses chances de conception seront de 60% au bout de 6 mois, de 80% au bout d’un an et de 90% au bout de 2 ans. Si la femme a 35 ans, ses chances sont diminuées par 2 et par 4 si elle a 42 ans.
  • Pour Schwartz [1], la fécondabilité en fonction de la durée d’infertilité est chez les couples fertiles de 16% après 6 mois, de 8% après 2 ans et 4% après 5 ans d’infécondité. Inversement, le pourcentage de couples stériles est respectivement de 11, 52 et 89%.
  • En combinant les taux de succès de l’AMP avec les données disponibles sur la fécondabilité, la mortalité fœtale et la stérilité, Blondel [2] évalue les chances de succès d’un couple cherchant à avoir un enfant selon l’âge de la femme au départ :
  • sur 100 femmes cherchant à concevoir à partir de 30 ans, 91 auront un enfant dans les 4 ans sans recourir à l’AMP, 3 y parviendront ensuite grâce à l’AMP et les 6 autres resteront sans enfant ;
  • sur 100 femmes cherchant à concevoir à partir de 35 ans, 82 auront un enfant dans les 3 ans, 4 grâce à l’AMP et 14 resteront sans enfant ;
  • sur 100 femmes cherchant à concevoir à partir de 40 ans, 57 auront un enfant dans les 2 ans, 7 en recourant à l’AMP et 36 resteront sans enfant.

Actuellement, les causes d’infertilité sont féminines dans environ 35% des cas, masculines dans 35%, mixtes dans 20% et l’infertilité est sans cause retrouvée ou idiopathique dans 10% des cas. Il est donc essentiel de connaître les différents stades du bilan d’une infertilité, car il n’est pas question de prescrire systématiquement au couple tous les examens complémentaires mais plutôt d’ordonner ceux-ci en fonction des orientations étiologiques pressenties. Dans cet article nous n’aborderons pas des explorations très spécifiques comme le MSOME par exemple.

 Bilan initial d’une infertilité :

Cinq examens complémentaires de base permettent chez un couple d’obtenir des informations sur près de 90% des causes d’infertilité :

– le bilan hormonal féminin

– l’hystérosalpingographie (HSG),

– l’échographie pelvienne,

– le spermogramme et le test post-coïtal (TPC) de Hühner.

Ils doivent précéder toute prise en charge d’un couple pour infertilité (cas encore trop nombreux de stimulations ovariennes faites sans HSG et spermogramme préalables …).

Lors du congrès de 2008 du collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF), un communiqué a été publié sous l’égide du CNGOF, de la fédération nationale des collèges des gynécologues médicaux (FNCGM) et de la société française de gynécologie (SFG), rappelant à tous les médecins la chute de la fertilité avec l’âge de la femme. Ils souhaitent que les professionnels en informent les femmes. Ils rappellent que la majorité des grossesses survient dans les 6 premiers mois et qu’il est donc souhaitable de consulter après 1 an de rapports sexuels réguliers en l’absence de grossesse (avant 1 an en cas de troubles patents). Si la femme a plus de 35 ans, une prise en charge plus rapide est nécessaire et il est conseillé de consulter dès 6 mois. Ces recommandations rejoignent celles de la société américaine de médecine de la reproduction (ASRM) publiées la même année, et de l’agence de la biomédecine en 2009.

A/ Le bilan féminin

Il comprend l’évaluation de la réserve ovarienne par le bilan hormonal et l’échographie, et l’exploration de la perméabilité tubaire par l’hystérosalpingographie.

Le bilan hormonal sera pratiqué au début du cycle menstruel (J2-J3 du cycle) et comprend le dosage plasmatique de FSH, de LH et d’œstradiol, complété en 2ème intention par l’AMH (hormone anti-müllérienne) si la réserve ovarienne est diminuée. Le dosage d’inhibine B est désormais peu à peu abandonné du fait de sa trop grande variabilité. La prolactine sera également dosée avec des conditions strictes de prélèvement : mise en place d’un garrot, pose d’un cathlon avec obturateur, ablation du garrot et attente 30 minutes avant prélèvement au cathlon. Des prises médicamenteuses ou un adénome hypophysaire à prolactine peuvent élever le taux de prolactine et conduire à un dérèglement du cycle menstruel (+/- galactorrhée). Enfin en cas de signes cliniques de dysthyroïdie, un dosage de TSH pourra être effectué.

L’œstradiol (E2) :

Le taux basal d’œstradiol a été proposé comme prédicteur de la réponse ovarienne, à la suite des études d’Evers [3] qui avait montré qu’un taux > 60 pg/ml s’accompagnait d’un risque d’abandon des cycles de stimulation plus élevé et d’un nombre d’ovocytes récupérés plus faibles et de Fratarelli qui avait confirmé ces résultats pour un taux d’oestradiol ≥ 80 pg/ml ou < 20 pg/ml [4]. A l’inverse Ficicioglu [5] a montré que le taux basal d’oestradiol ne diffère pas significativement entre les femmes normo- et mauvaises répondeuses en AMP. Ce marqueur sert surtout à évaluer correctement le taux basal de FSH car un taux plasmatique élevé d’oestradiol (> 70 pg/ml) peut normaliser artificiellement la FSH par effet feed-back négatif.

  La FSH (hormone folliculostimulante) :

Un taux constamment élevé de FSH (> 12 UI/l, à fortiori 15 UI/l) doit faire renoncer à la prise en charge, cependant des taux variables (parfois normaux) sont un signe d’insuffisance ovarienne débutante et devront faire adapter le traitement et interrompre celui-ci en cas de non-réponse. Dans une étude de 212 patientes prises en charge en  FIV, Ashrafi [6] constate qu’un taux ≥ 15 UI/l est associé à un faible nombre d’ovocytes récupérés et un grand nombre de cycles annulés, cependant Klinkert [7] ne retrouve pas ce taux limite. Pour Penarrubia [8] le seuil déterminant l’insuffisance ovarienne débutante se situe plus bas, à 9,5 UI/l.

Nous avons repris de façon rétrospective nos résultats sur les 4 dernières années au CHU d’Amiens. L’analyse a portée sur 1671 cycles de FIV/ICSI ayant conduit à 1463 transferts embryonnaires (87,5%) et 369 grossesses évolutives (25,2%/transfert). Le tableau 1 résume ces données, en considérant les femmes âgées de moins ou de plus de 35 ans et ayant un taux de FSH basal supérieur ou inférieur à 9,5 UI/l, taux limite de FSH décrit par Penarrubia [8]. Il ressort qu’avec une stimulation ovarienne plus forte chez des femmes jeunes (< 35 ans) avec taux de FSH ≥ 9,5 UI/l, les taux de grossesse sont équivalents à ceux observés chez des femmes jeunes avec fonction ovarienne normale, et supérieurs à ceux des femmes ≥ 35 ans avec FSH basal < 9,5 UI/l.

Ces données vont dans le sens de l’étude de Luna [9] qui a démontré que les taux de grossesse étaient meilleurs chez les femmes de moins de 35 ans ayant un taux basal élevé de FSH par rapport aux femmes plus âgées avec un taux normal de FSH, conduisant ainsi les auteurs à recommander une évaluation basée également chez les femmes de plus de 35 ans sur la réponse folliculaire lors des stimulations antérieures et le taux d’annulations, et à ne pas interdire une prise en charge chez des femmes jeunes malgré une FSH élevée. A l’inverse, l’étude d’El-Thoukhy [10] chez des femmes avec FSH > 10 UI/l et/ou mauvaise réponse à une 1ère stimulation ovarienne, divisées en trois groupes (≤ 30, 31-38 et > 38 ans), montre que le nombre d’ovocytes récupérés et les taux de grossesse clinique par transfert sont similaires dans les trois groupes (respectivement 18,2, 15,1 et 13,8%).

  La LH (hormone lutéinisante) :

Une seule étude, celle de Noci [11] a montré qu’un taux de LH < 3 UI/l en début de cycle s’accompagnait d’une diminution du nombre d’ovocytes récupérés. Le dosage de LH sert donc surtout à appréhender le risque de réponse plurifolliculaire à la stimulation de type syndrome des ovaires polykystiques, avec comme conséquences l’hyperstimulation ovarienne et la grossesse multiple. Ainsi le taux de LH (> 7 UI/l) et le rapport LH/FSH > 1,5 ou 2 expose à ces risques.

Le tableau 2 rapporte les résultats de l’étude de Riggs [12] concernant les différents marqueurs statiques et leur liaison avec la réponse ovarienne à la stimulation.

Trois tests dynamiques (au citrate de clomiphène, au agonistes de la GnRH – GAST, à la FSH – EFORT) ont été proposés pour évaluer la réponse ovarienne à la stimulation. Du fait de leur mise en œuvre plus complexe, de leur insuffisante prédictivité et de l’apport du dosage de l’AMH en cas de doute, ils ont été peu à peu abandonnés.

Le compte des follicules antraux (CFA) par échographie vaginale (+/- couplée à une analyse en 3D ou un système informatique type SonoAVC par exemple) est considéré comme un bon marqueur de la réserve ovarienne, et le meilleur pour prédire une mauvaise réponse à la stimulation. Ainsi, Muttukrishna [13] atteste que le CFA peut prédire 89% des mauvaises répondeuses. Scheffer [14] a étudié les différents marqueurs et a conclu que le CFA (entre 2 et 10 mm) était supérieur à la FSH, l’inhibine B, l’oestradiol et le volume ovarien. Une corrélation entre le CFA et l’AMH [15] existe, tout comme une relation avec le type de réponse (tableau 3).

En effet pour Elgindy [16], les bonnes répondeuses ont en moyenne 10,1 +/- 3,0 follicules antraux contre 5,7 +/- 1,0 pour les mauvaises répondeuses. Une attention plus particulière est désormais posée sur les petits follicules antraux (< 5 mm), qui pour Klinkert [7] sont les plus prédictifs de la réponse ovarienne et du taux de grossesse, alors que les plus gros (5-10 mm) demeurent inchangés en nombre jusqu’à 45 ans au moins [17] et sont corrélés avec le taux d’inhibine B et le volume ovarien.

L’échographie permet également d’obtenir des renseignements sur la morphologie utérine (myomes intra-muraux, adénomyose), la présence et la morphologie des ovaires (kystes), l’existence de masses latéro-utérines (hydrosalpinx). Pratiquée après les règles lorsque l’endomètre est fin, elle visualise de plus les processus intra-cavitaires comme les polypes ou myomes.

L’hystérosalpingographie (HSG) apporte de nombreux renseignements sur l’intégrité de la cavité utérine (malformations, synéchies, polypes, myomes, adénomyose), l’état de la partie proximale (infection, endométriose), médiane (tuberculose) et distale des trompes (phymosis, hydrosalpinx). En cas de non injection proximale des trompes avec aspect soufflé de la corne utérine, un spasme doit être éliminé par la pratique d’un cathétérisme tubaire sélectif (salpingographie sélective). De même au niveau distal, la mauvaise qualité du passage péritonéal (ou la rétention du produit de contraste en goutte dans la région péritubaire) peut faire suspecter l’existence d’adhérences péri-tubo-ovariennes.

La pratique de cet examen ne se conçoit qu’en cas de normalité du sperme. Cependant l’HSG comporte de nombreux faux-négatifs (de 2 à 50%) ou faux-positifs (de 15 à 32%), ce qui a poussé de nombreux auteurs à proposer la réalisation d’une cœlioscopie en première intention. Des études ont comparé les résultats de l’hystérosalpingographie avec la cœlioscopie. Dans l’étude de Dhaliwal [18], il retrouve 89% d’anomalies tubaires à l’HSG avec 60% de corrélation avec les lésions retrouvées à la cœlioscopie. Pour Rausmussen [19] le taux de corrélation atteint 66% avec une fréquence plus grande d’anomalies à l’HSG lorsque la femme a des antécédents infectieux. Malgré cela, pour Opsahl [20], bien que 75 HSG étaient normales sur sa série de 278 femmes avec antécédents infectieux, la cœlioscopie retrouvait quand même dans 28% des cas des lésions pelviennes.

Pour nous (comme pour d’autres) la cœlioscopie est indiquée dans le bilan initial d’une infertilité (21), bien sûr en cas d’anomalie révélée par l’hystérosalpingographie, mais également dans les circonstances suivantes :

  • Antécédents infectieux (à fortiori en cas de sérologie Chlamydia positive) et/ou chirurgicaux concernant la région pelvienne (risque adhérentiel important)
  • Infertilité secondaire inexpliquée
  • Infertilité inexpliquée après 37-38 ans (pour choisir entre la réalisation d’inséminations ou un passage direct en FIV)
  • Echecs de 3 à 4 cycles d’inséminations intra-utérines bien conduites (avec stimulation ovarienne et nombre de spermatozoïdes inséminés corrects)
  • La fertiloscopie (ou hydrolaparoscopie par voie trans-vaginale) constitue actuellement une alternative chirurgicale possible à la coelioscopie. Néanmoins, sa place dans le bilan initial d’une infertilité reste à définir.

B/ Le bilan masculin :

Le spermogramme – spermocytogramme reste l’examen essentiel chez l’homme. Il analyse le volume de l’éjaculât (> 1,5 ml), la numération des spermatozoïdes (> 15 millions/ml), leur mobilité (≥ 30 % a + b à la première heure et ≥ 15 % à la 4ème heure) ainsi que la morphologie de ceux-ci (formes normales : > 15 % selon la classification de Cohen-Bacrie ou ≥ 4% selon Kruger). Pour conclure, le spermogramme doit toujours être répété à 3 mois d’intervalle, du fait de la variabilité importante des résultats dans le temps, de la sensibilité de la spermatogenèse au stress (fièvre, fatigue importante), et du délai de fabrication des spermatozoïdes (74 jours). Un bilan infectieux masculin (spermoculture surtout, +/- prélèvement urétral ou PCR sur le premier jet urinaire, ECBU avec recherche de germes banaux, chlamydiae, mycoplasmes) devra être pratiqué de façon simultanée car une infection peut expliquer une perturbation d’un des paramètres du sperme.

C/ Le test post-coïtal de Hühner  :

Le test post-coïtal de Hühner consiste en l’examen au microscope de la glaire en période pré-ovulatoire immédiate, 8 à 12 heures après un rapport sexuel. Normalement, il doit montrer au moins 5 à 10 spermatozoïdes bien mobiles par champ de microscope au grossissement 40. Ses anomalies peuvent être liées à une insuffisance de la glaire (importance du score d’Insler prenant en compte la cellularité, l’abondance, la limpidité, la filance et la cristallisation de la glaire), du sperme ou à un phénomène immunologique, malgré une glaire et un sperme apparemment normal. Très critiqué par les anglo-saxons qui ne le prescrive jamais (car pour eux sans relation avec les chances de grossesse), il reste utilisé dans notre pays pour évaluer l’interaction glaire-spermatozoïdes et orienter si besoin vers une insémination intra-utérine.

Le bilan secondaire :

Il sera orienté en fonction des constations du bilan de base.

Chez la femme

  • L’hormone anti-Müllerienne (AMH) est un marqueur de la réserve ovarienne, plus particulièrement de la quantité et de l’activité des follicules antraux. Comparée à la FSH, à l’inhibine B ou à l’œstradiol, l’AMH a pour avantage une non-variabilité au cours du cycle menstruel, rendant son dosage plus crédible, uniforme et reproductible. De Vet [22] a montré une excellente corrélation entre le taux d’AMH et le compte des follicules antraux (CFA), et Van Rooij [23] a retrouvé des taux d’AMH abaissé chez les femmes « mauvaises répondeuses » (cycles annulés ou < 4 ovocytes récupérés) comparativement aux femmes ayant une bonne réponse à la stimulation ovarienne. Muttukrishna [13] dans une étude comparable chez des femmes > 38 ans et ayant un taux basal de FSH > 10 UI/l, avec < 4 follicules > 15 mm, a montré que l’AMH était un bon marqueur chez ces femmes avec un cutt-off de 0,2 ng/ml, une sensibilité de 87% et une spécificité de 64%.
  • Pour Ficicioglu [5], l’AMH est plus élevée chez des patientes avec une bonne réponse ovarienne (0,67 +/- 0,41 ng/ml) comparativement aux mauvaises répondeuses (0,15 +/- 0,11 ng/ml), conduisant à une VPP de 96,8% et une VPN de 76,9%. Pour La Marca [24], le seuil pour les mauvaises répondeuses est de 0,75 ng/ml. Silberstein [25] détermine lui un seuil à 2,7 ng/ml comme prédictif de la survenue d’une grossesse. Dans notre équipe, nous considérons le taux de 1,6 ng/ml comme le seuil entre une mauvaise et une bonne réserve ovarienne. Rappelons que ce dosage n’est toujours pas remboursé par la sécurité sociale.
  • En cas d’anomalie utérine intra-cavitaire suspectée à l’hystérosalpingographie et/ou à l’échographie, une hystéroscopie diagnostique ambulatoire sera pratiquée. Elle  permet une vision directe de la cavité utérine et des orifices tubaires, corrige les faux positifs de l’HSG (bulle d’air, caillots) et dépiste certaines lésions minimes non vues en HSG (endométrites, dystrophies vasculaires). Elle est indiquée en 1ère intention en association avec l’échographie en cas d’ICSI (permettant ainsi d’éviter la réalisation d’une HSG). Enfin, elle permet la réalisation d’une biopsie d’endomètre (pipelle de Cornier de préférence), soit à la recherche d’une endométrite, soit pour évaluer en fonction de la date du cycle la croissance et la maturation de l’endomètre.
  • En cas de suspicion clinique de SOPK ou d’un rapport LH/FSH > 1,5 ou 2 sur le bilan hormonal féminin de base, on demandera le dosage des androgènes ovariens (testostérone et D4 androstène-dione) et surrénaliens (déhydroépiandrostérone – DHA et sulfate de DHA).
  • Le caryotype féminin sera prescrit en cas de FCS à répétition au 1er trimestre de la grossesse (3 antécédents au moins) ou en cas d’insuffisance ovarienne prématurée (< 40 ans) inexpliquée.

Chez l’homme :

en cas d’anomalies répétées au spermogramme, on prescrira :

  • Un test de migration-survie des spermatozoïdes qui consiste à évaluer le nombre total de spermatozoïdes mobiles et la normalité de ceux-ci après sélection, ainsi que la proportion de spermatozoïdes encore mobiles à 24 heures (survie). Il s’agit du meilleur test prédictif de la fécondance des spermatozoïdes et il permettra de proposer une technique d’AMP en accord avec les résultats (NSMI : nombre de spermatozoïdes mobiles inséminés) : > 1 million de spermatozoïdes mobiles et normaux : insémination intra-utérine (IIU) ; entre 500.000 et 1 million : fécondation in-vitro (FIV) et en-dessous de 500.000 (ou 300.000) : microinjection intra-cytoplasmique des spermatozoïdes (ICSI).
  • La recherche d’anticorps anti-spermatozoïdes fixés sur les spermatozoïdes pourra être faite avant et après migration du sperme (type d’anticorps, localisation, sévérité pouvant indiquer la pratique d’une ICSI). Cette recherche peut être également effectuée dans la glaire cervicale (en cas de présence de spermatozoïdes totalement immobiles dans la glaire et mobiles au spermogramme) ou dans le sérum maternel.
  • Les dosages hormonaux plasmatiques masculins : FSH de base ou sous GnRH (élevée en cas d’insuffisance testiculaire primitive de production des spermatozoïdes ; anormalement basse en faveur d’une insuffisance de stimulation hypothalamo-hypophysaire) et testostérone de base ou éventuellement sous hCG (témoin du fonctionnement des cellules de Leydig), prolactine (pouvant révéler un adénome hypophysaire à prolactine).
  • L’échographie-Doppler testiculaire permet la recherche d’un varicocèle, mesure les testicules et permet de visualiser les différents composants des bourses (épididyme et déférent).
  • La biochimie du sperme permet de déterminer le niveau d’obstruction des voies spermatiques par l’absence de la sécrétion d’amont dans le sperme (fructose pour les vésicules séminales, phosphatases acides pour la prostate, carnitine pour l’épidydime).
  • L’étude du caryotype masculin est indispensable chaque fois que la numération des spermatozoïdes est constamment inférieure à 5 millions/ml, a fortiori en cas d’azoospermie (10% d’anomalies chromosomiques retrouvées dans ce cas, dont le syndrôme de Klinefelter).

En conclusion :

L’infertilité concerne les deux membres du couple. En conséquence, l’exploration de la femme et de l’homme doit se faire de façon concomitante. Cependant, au cours du bilan, la prescription des examens doit être graduelle afin de minimiser la lourdeur des explorations, les coûts pour la société, et d’adapter au mieux la prise en charge du couple.

 Article complet et ses références bibliographiques : Ici

Ph. Merviel, E. Lourdel, R. Cabry, M. Brzakowski, V. Boulard, F. Brasseur, A. Devaux, H. CopinCentre d’AMP, Pôle Femme-Mère-Enfant, CHU Amiens

Source : les JTA.com

Dépistage et traitement de l’insuffisance ovarienne débutante

Voici un article très complet de J. Kadoch, sur le dépistage et le traitement de l’insuffisance ovarienne débutante (ou précoce, IOP). Si vous vous reconnaissez dans ce « portrait » et commencez tout juste le parcours de procréation, assistée médicalement ou non, il est peut etre utile d’en discuter avec votre gynécologue dès maintenant!

Les interventions lors des JTA font l’objet d’article complet que vous trouverez ici avec ses références bibliographiques!

Dépistage et traitement de l’insuffisance ovarienne débutante

J. Kadoch

Introduction :

L’insuffisance ovarienne primaire (communément appelée insuffisance ovarienne prématurée ou IOP) est définie comme une insuffisance ovarienne survenant avant l’âge de 40 ans (correspond à deux écarts-types en dessous de l’âge moyen de la ménopause normale). L’incidence de l’IOP est d’environ 1 sur 250 à 35 ans et 1 sur 100 à 40 ans . Dans sa forme complète, l’IOP associe l’aménorrhée, les symptômes de la carence œstrogénique, et les niveaux élevés des gonadotrophines avant l’âge de 40 ans. Le terme «insuffisance» signifie que la fonction ovarienne n’est pas normale, mais il n’implique pas nécessairement l’arrêt total de la fonction ovarienne.

Les patientes atteintes d’IOP peuvent par intermittence produire de l’œstrogène, ovuler et dans 5 à 10% des cas, concevoir et avoir une grossesse et un accouchement normaux. L’infertilité associée au diagnostic est l’aspect le plus gênant de la maladie pour la plupart des jeunes femmes.

Dans le passé, le diagnostic d’IOP impliquait la présence d’une aménorrhée. Cependant, les patients atteints d’IOP débutante ont souvent une fonction ovarienne intermittente et les menstruations spontanées qui peuvent survenir même plusieurs années après le diagnostic.Ainsi, les critères diagnostiques ne devraient pas inclure nécessairement l’aménorrhée, bien que des anomalies du cycle menstruel soient toujours présentes. Chez une patiente avec des cycles menstruels anormaux depuis plus de 3 mois, en association avec des niveaux élevés de gonadotrophine, il est raisonnable de conclure à une IOP débutante.

MANIFESTATIONS CLINIQUES :

La plupart des femmes qui développent une IOP ont eu une puberté normale et des cycles réguliers avant l’apparition des symptômes d’IOP . La perturbation du cycle menstruel est le symptôme le plus communément décrit, mais il n’y a aucune modification du cycle menstruel spécifique de l’IOP débutante . Les patientes peuvent développer une aménorrhée secondaire d’emblée ou avoir présenté une oligoménorrhée ou des saignements utérins dysfonctionnels.

L’IOP peut aussi se manifester par une aménorrhée survenant après l’arrêt d’un contraceptif oral ou après une grossesse. Relativement peu de femmes consultent initialement pour un problème d’infertilité. Dans quelques cas, des symptômes vasomoteurs, liée à une carence en œstrogènes, peuvent précéder l’apparition des troubles du cycle menstruel (ou chez les femmes sous contraceptif oral, les symptômes vasomoteurs peuvent apparaître durant la semaine sous placebo ou sans pilule du cycle).

Avec la prolongation de l’aménorrhée et la profonde carence en œstrogènes, les symptômes liés à la vaginite atrophique et la dyspareunie deviennent prépondérants.

Importance du diagnostic précoce :

Bien que le diagnostic d’IOP débutante soit important pour prévenir l’ostéoporose (et éventuellement prévenir plus tardivement des maladies coronariennes), beaucoup de femmes souffrent d’un retard important à la pose du diagnostic (plus 5 ans chez 25% des femmes) . En outre, plus de 50% des jeunes femmes présentant une IOP ont rapporté avoir consulté au moins 3 médecins avant que le diagnostic soit enfin posé.

Les jeunes femmes qui présentent une perte de régularité menstruelle pendant trois mois consécutifs ou plus devraient bénéficier d’une évaluation appropriée dès la première visite . La présence régulière et prévisible des cycles menstruels est une indication que l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien axe fonctionne correctement. La perte de la régularité menstruelle et la carence en œstrogènes peuvent être des signes d’IOP débutante.

La densité minérale osseuse :

Perte de la régularité menstruelle peut être un signe d’IOP, et la carence en œstrogènes associés est un facteur de risque bien établi de l’ostéoporose [80-10]. Une étude a montré qu’environ deux tiers des jeunes femmes souffrant d’IOP ont une densité minérale osseuse du col du fémur plus d’un écart type en dessous de la moyenne d’un groupe de référence . Le retard dans le diagnostic joue probablement un rôle important dans le développement d’une faible densité osseuse . Une fois le diagnostic d’IOP fait, la densité minérale osseuse devrait être évaluée.

HISTOIRE :
Une anamnèse détaillée devrait traiter des questions suivantes pour déterminer une cause potentielle de l’IOP mais dans 90% des cas, la cause de l’IOP reste inconnue.

Atrésie folliculaire

Anomalies génétiques :

– Syndrome de Turner
– Prémutations du X fragile
– Délétions du chromosome X et translocations
– Galactosémie
– Toxines ovariennes
– Chimiothérapie (particulièrement les agents alkylants)
– Radiation
– Oreillons ou infection à cytomégalovirus
– Troubles auto-immuns
– Isolé ou syndromes auto-immuns
– Stimulation folliculaire anormale
– Modulateurs intra ovarien
– BMP15, polymorphismes de la sous-unité alpha de l’inhibine
– Anomalies enzymatiques de la stéroïdogénèse
– Déficit en CYP17, mutation StAR
– Mutations du gène de l’aromatase
– Fonction des récepteurs des gonadotrophines
– Mutations du récepteur de la FSH
– mutations du gène de la sous-unité Gs alpha

Les symptômes de la carence en œstrogènes tels que les symptômes vasomoteurs et la sécheresse vaginale sont fréquents. Cependant, comme une fonction ovarienne persiste de manière intermittente dans 50% des femmes présentant une IOP, l’absence de symptômes vasomoteurs ou de sécheresse vaginale ne sont pas nécessaire pour poser le diagnostic.
Un antécédent de chirurgie ovarienne, de chimiothérapie ou de radiothérapie, peuvent avoir endommagés le tissu ovarien.
Les maladies auto-immunes, telles que l’insuffisance polyglandulaire, hypothyroïdie, maladie d’Addison, le vitiligo, la myasthénie, la maladie de Basedow, le syndrome de Sjögren, le lupus, l’hypoparathyroïdie, la candidose cutanéomuqueuse récurrente, la maladie cœliaque, le diabète de type 1, ou la polyarthrite rhumatoïde doivent être recherchées
Environ 3% des femmes souffrant d’IOP développeront une insuffisance surrénale, soit 300 fois plus que la population générale . Les symptômes peuvent être anorexie, perte de poids, douleurs abdominales diffuses, faiblesse, fatigue, envie de sel, ou une pigmentation cutanée anormale.
Une histoire familiale d’IOP, car environ 10% des cas d’IOP sont familiaux.
Une histoire familiale de syndrome de l’X fragile, de retard mental, de retard de développement, des tremblements intension, d’ataxie, de démence doivent être recherché car environ 6% des IOP sont associés à des prémutations du gène FMR1 responsable du syndrome du X fragile et au syndrome des tremblements / ataxie lié au X fragile) [14,15].
Une association avec la surdité familiale autosomale récessive peut être retrouvée (syndrome de Perrault) [16,17].
Les autres facteurs de risque d’ostéoporose.

EXAMEN CLINIQUE :

La plupart des femmes qui développent une IOP après avoir eu un développement pubertaire et une ménarche normaux n’ont pas d’anomalies à l’examen clinique, mais parfois les éléments suivants peuvent être retrouvés.

Caractéristiques du syndrome de Turner comprenant une petite taille, une implantation basse des cheveux au niveau de la nuque, un palais ogival, une poitrine en bouclier avec des mamelons très écartés, des quatrième et cinquième métacarpiens courts, même lorsque le diagnostic n’a pas jamais été suspecté.
Ptosis, qui a été associée à une forme rare d’IOP familiale.
Goitre compatible avec une thyroïdite de Hashimoto ou une maladie de Basedow.
Augmentation de pigmentation de la peau, compatible avec la maladie d’Addison. Dans ce cas, l’hypotension orthostatique peut également être présente.
Vaginite atrophique.
Des ovaires augmentés de taille à cause d’une ovarite lymphocytaire ou d’un défaut enzymatique de la stéroïdogénèse.

DIAGNOSTIC :
Les femmes de moins de 40 ans qui ont eu trois mois d’aménorrhée, d’oligoménorrhée, ou de saignements utérins dysfonctionnels en association avec une FSH élevée répondent aux critères de diagnostic de l’IOP. Des tests de laboratoire doivent être réalisés lorsque l’on suspecte une IOP.

-test de grossesse
-prolactine
-FSH (déterminer si IOP hyper gonadotrope) toujours associé à l’œstradiol
test de retrait aux progestatifs (peut être faussement rassurant et conduire à un retard de diagnostic) [3].
Une fois le diagnostic d’IOP est fait, l’évaluation doit inclure d’autres tests.

Maladies auto-immunes
Les jeunes femmes avec IOP sont à risque accru de développer une insuffisance surrénale auto-immune, maladie potentiellement mortelle. En règle générale, les anomalies du cycle menstruel associé à une IOP précèdent de plusieurs années le développement d’une insuffisance surrénalienne symptomatique.

Si un dépistage approprié est effectué, environ 3% des femmes souffrant d’IOP auront une insuffisance surrénale auto-immune asymptomatique [12]. Les anticorps anti-surrénaliens et anti-21 hydroxylase doivent être dosés au moment du diagnostic d’IOP chez toutes les femmes.

Les patientes ayant des anticorps positifs devraient être soigneusement évaluées pour rechercher une insuffisance surrénale. Même si leur fonction surrénalienne est jugée normale lors de l’évaluation initiale, les femmes ayant des anticorps anti-surrénales sont à risque accru de développer une insuffisance surrénale plus tard et devraient être suivies à cet effet.

TSH, T4 et anticorps anti-peroxydase [21].
Évaluation de la densité minérale osseuse [11].
La valeur prédictive des tests disponibles d’anticorps anti-ovaire est faible (immunofluorescence indirecte en utilisant des ovaires de macaque) [22].
Carence en œstrogènes
Les conséquences cliniques
En l’absence de remplacement d’œstrogène exogène, les femmes présentant une IOP sont exposées à un risque accru de développer les éléments suivants:

Les symptômes de la carence en œstrogènes, dont les bouffées vasomotrices, la sécheresse vaginale, les sueurs nocturnes, la fatigue, les changements d’humeur, qui répondent généralement à un traitement par estrogènes.
L’oestéopénie et l’ostéoporose, surtout chez les jeunes femmes qui développent un dysfonctionnement ovarien avant d’atteindre le pic de masse osseuse de l’adulte.
Altération de la fonction endothéliale, une augmentation de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, possiblement liés à la dysfonction endothéliale.
Diminution de bien-être sexuel.
Troubles de la cognition – Certaines études suggèrent que les femmes de moins de 43 qui subissent une ovariectomie bilatérale et ne reçoivent pas de remplacement œstrogénique sont à risque accru de démence et de déclin cognitif, mais ce risque n’a pas été démontrée pour les femmes ayant une IOP.
Sauf s’il ya une contre-indication absolue à la prise oestrogénothérapie, les femmes présentant une IOP devraient recevoir un traitement d’œstrogène pour prévenir la perte osseuse (dans presque tous les cas avec un progestatif, comme la plupart de ces patients ont un utérus intact). En plus d’estrogènes pour la prévention de la perte osseuse, d’autres mesures importantes pour la santé osseuse doivent être recommandées telles que l’exercice physique, une alimentation saine, suffisamment de calcium et de vitamine D, et l’arrêt du tabac.

L’approche actuelle est de traiter avec un régime de remplacement hormonal qui imite la physiologie normale jusqu’à l’âge moyen de la ménopause naturelle (soit 50 à 51 ans).

Caryotype
Un caryotype doit être réalisé dans le cadre de l’évaluation de base pour tous les patientes présentant une IOP, avec ou sans stigmates du syndrome de Turner. Toutefois, chez les patientes qui ont eu une puberté normale avant de développer une IOP, un caryotype anormal explique l’anomalie dans un faible pourcentage des cas [3]. Ni l’âge ni la parité ne peuvent exclure une anomalie chromosomique. Les femmes présentant des anomalies du chromosome X peuvent donner naissance à des enfants normaux et par la suite, développer une IOP [23]. Les femmes atteintes du syndrome de Turner doit être évaluée à la recherche d’anomalies associées, notamment cardiaques.

Bien que rare chez les femmes présentant une IOP, celles qui possèdent du matériel chromosomique Y doivent subir une gonadectomie en raison du risque tumoral.

Prémutations FMR1
Il existe une littérature importante démontrant une association entre IOP et prémutations pour le syndrome du X fragile (gène FMR1) [26]. Le syndrome du X fragile est une forme liée au retard mental lié au chromosome X qui est l’une des causes les plus fréquentes de retard mentale dans le monde entier.

Bien que la ménopause précoce survienne chez moins du tiers des patients atteints de prémutations, le reste présente les changements hormonaux liés au vieillissement précoce des ovaires même si les cycles menstruels restent réguliers [25].

Les femmes ayant une prémutation FMR1 sont à risque d’avoir un enfant avec un retard mental. Avec une insuffisance ovarienne primaire familiale, la prévalence de la prémutation du gène FMR1 est d’environ 14%. Dans des cas sporadiques d’IOP, la prévalence de la prémutation est d’environ 2 pour cent [26,27].

L’American College of Obstetrics and Gynecology recommande une recherche des prémutations FMR1 chez les femmes présentant une insuffisance ovarienne primaire avec un niveau de FSH élevé avant l’âge de 40 ans sans cause connue [28].

En plus de l’insuffisance ovarienne primaire, les porteuses peuvent présenter un syndrome des tremblements / ataxie lié au X fragile (FXTAS) ou de légers déficits cognitifs et comportementaux semblables à ceux observés dans le syndrome de l’X fragile.

Autres
la biopsie ovarienne n’a aucun avantage prouvé dans la gestion clinique de l’IOP. Le risque d’erreur d’échantillonnage est important, et une grossesse a été rapportée chez une femme chez qui une biopsie n’avait retrouvé aucun follicule [3,28].
Dosage de progestérone, en cas d’aménorrhée primaire, d’échec du développement pubertaire, et de FSH élevée, à la recherche d’un déficit en 17 hydroxylase ou en 17-20 desmolase. Dans ces cas, les concentrations sériques de progestérone seront élevées [20,30].

PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT
Informer le patient
L’annonce du diagnostic d’IOP débutante ou avérée doit se faire de manière sensible et attentionnée, en fournissant des informations exactes sur la maladie, et sur les ressources appropriées pour un soutien psychologique adapté.

Les jeunes femmes souffrant d’IOP ne sont généralement pas préparées au diagnostic et la plupart sont mécontentes de la manière dont elles en ont été informées. Dans une étude sur 100 femmes présentant une insuffisance ovarienne primaire, 71% étaient insatisfaites de la façon dont elles ont été informées de leur diagnostic. Les femmes de cette étude auraient souhaité que le médecin passe plus de temps avec elles et se plaignaient du manque d’informations.

Il est préférable d’organiser une seconde consultation pour discuter les résultats des tests de laboratoire. Il est également important d’informer les patients avec 46XX avec une IOP que dans certains cas une rémission spontanée peut se produire. Environ 5 à 10% des femmes sont capables de devenir enceinte peu de temps après le diagnostic.

Lors du diagnostic d’IOP débutante, les patientes considèrent souvent que l’urgence est d’obtenir une grossesse. Il est alors utile de souligner l’importance des autres conséquences de l’IOP qui peuvent avoir des effets néfastes sur leur santé à long terme, tels que les endocrinopathies auto-immunes et l’ostéoporose.

Une dépression et des troubles de l’anxiété peuvent être associés au diagnostic d’IOP, mais la dépression survient souvent après l’apparition de irrégularités menstruelle, mais précède souvent le diagnostic d’IOP. L’IOP a aussi un potentiel de séquelles à long terme, liés aux déficits endocriniens associés. Avant de traiter l’infertilité associée, il est important de commencer par évaluer ces jeunes femmes dans une perspective endocrinienne générale et aussi sur le plan psychologique.

Traitement par les œstrogènes
En cas d’aménorrhée primaire et que les caractères sexuels secondaires ne se sont pas développés, les patientes doivent recevoir des doses très faibles d’œstrogènes (d’abord sans un progestatif) afin d’imiter la maturation progressive pubertaire.

L’œstrogène principal produit par l’ovaire en pré ménopause est le 17beta-estradiol. Théoriquement, hormonal substitutif pour les jeunes femmes souffrant d’IOP devrait imiter la fonction ovarienne normale autant que possible. Pour contrôler les symptômes vasomoteurs et œstrogèniser l’épithélium vaginal, la plupart des femmes souffrant d’IOP par de l’œstradiol transdermique (habituellement 100 mcg par jour) ou oral (généralement 2 mg/ jour). Un traitement progestatif efficace pour réduire le risque d’hyperplasie de l’endomètre est essentiel. Les meilleures données disponibles appuient l’utilisation de 10 mg d’acétate de médroxyprogestérone par jour pour les 12 premiers jours de calendrier de chaque mois.

Les femmes devraient tenir un calendrier menstruel. Si elles ratent une menstruation, elles doivent effectuer un test de grossesse et arrêter le traitement substitutif si le résultat est positif.

Les femmes présentant une IOP doivent être informées que l’hormonothérapie substitutive ne constitue pas une contraception efficace. Une activité ovarienne spontanée peut reprendre. Il existe des publications anecdotiques de femmes souffrant d’IOP qui ont conçu sous contraceptifs oraux.

Lorsque l’hormonothérapie est prescrite, un schéma cyclique avec des menstruations régulières permet plus facilement le diagnostic des 5 à 10% de grossesse spontanée [6]. Ces grossesses spontanées sont normales dans la plupart des cas, et aucun besoin de supplémentation hormonal n’est nécessaire.

La plupart des experts s’accordent à dire que les jeunes femmes souffrant d’IOP devrait utiliser un traitement substitutif au moins jusqu’à l’âge de 50 ans.

Carence en androgènes
Les femmes présentant une IOP peuvent avoir un certain degré de déficit androgénique par rapport aux jeunes femmes sans insuffisance ovarienne. Dans plusieurs études, le taux sérique d’androgènes (androstènedione et / ou de testostérone) étaient inférieurs à ceux de femmes d’âge comparable, sans insuffisance ovarienne, mais similaires à ceux observés chez les femmes âgées ménopausées. En revanche, les niveaux de DHEA-S, d’origine surrénalienne, étaient normaux.

Les conséquences cliniques de cette diminution des androgènes ovariens et le rôle possible de la thérapie androgènique chez les femmes présentant une IOP n’ont pas été étudiés. Les effets secondaires potentiels de remplacement des androgènes comprennent l’hirsutisme et l’acné, et la dyslipidémie. Il n’est recommandé d’utiliser une thérapie de remplacement des androgènes dans cette population. Cependant, chez les femmes ayant une insuffisance surrénale coexistante, la thérapie androgénique avec déhydroépiandrostérone semble être bénéfique.

INFERTILITÉ
Bien que certaines femmes conçoivent sans traitement, le taux de grossesse sont très faibles. D’autres options incluent la fécondation in vitro avec don d’ovocytes, et l’adoption. Certaines femmes subissent l’induction d’ovulation, mais les données pour appuyer cette approche sont limitées.

Ovulation spontanée
Dans les études échographiques, les femmes présentant une IOP ont un développement folliculaire qui se produit fréquemment, mais l’ovulation est rare, et la lutéinisation prématurée de l’ovocyte est fréquente.

Effet de la thérapie d’œstrogène
On a pensé que les œstrogènes exogènes pourraient avoir un effet bénéfique sur l’ovulation et la fertilité, basée sur l’observation que certains cas rapportés de grossesse en cas d’IOP survenus chez les femmes sous œstrogènes.

Cependant, l’administration exogène de doses physiologiques d’œstrogènes ne semble pas améliorer le taux d’ovulation spontanée. On ne retrouve pas d’effet de l’œstradiol sur le volume ovarien moyen, le nombre ou la taille des follicules, ou sur le taux d’ovulation.

Gonadotrophine thérapie
Il est important de souligner qu’il n’existe aucun traitement sûr et efficace qui permette de rétablir l’ovulation chez les femmes présentant une IOP. L’induction de l’ovulation avec des gonadotrophines est souvent tentée, mais les taux d’ovulation et la grossesse sont faibles. Les gonadotrophines exogènes pourraient théoriquement aggraver une insuffisance ovarienne méconnue auto-immunes.

Combiné avec de l’oestrogène
La suppression des concentrations endogènes de gonadotrophine avec des doses pharmacologiques d’œstrogènes avant un traitement à la gonadotrophine a été rapporté pour améliorer les taux d’ovulation.

Avec agoniste de la GnRH
Suppression des concentrations endogènes de gonadotrophine avec un agoniste de la GnRH avant traitement à la gonadotrophine ne semble pas améliorer les taux d’ovulation.

La corticothérapie
La corticothérapie pour le traitement de l’IOP soupçonnée comporte le risque de syndrome de Cushing iatrogène et ostéonécrose de la hanche nécessitant remplacement articulaire.

Le don d’ovocytes
Les femmes avec une IOP sont des candidates potentielles pour la fécondation in vitro (FIV) avec don d’ovocytes. Les taux de réussite pour cette procédure dépendront principalement de l’âge de la donneuse d’ovocyte mais sont très élevés. Les femmes souffrant du syndrome de Turner nécessitent une évaluation cardiovasculaire avant d’être acceptées pour ce traitement. Des décès par dissection aortique ont été signalés pendant la grossesse.